近日，百济神州的PI3Kδ抑制剂BGB-10188国内首次登记临床试验。这是一项国际多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，评估BGB-10188联合泽布替尼治疗成熟B细胞恶性肿瘤、联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤的最大耐受剂量（MTD）、2期推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。
放眼全球，共5款PI3K抑制剂获批上市，其中石药集团获得了Duvelisib在国内的权益。聚焦国内，恒瑞医药/璎黎药业、阿诺医药、石药集团、百济神州等均深耕于PI3K抑制剂，其中，恒瑞医药/璎黎药业的林普利司、拜耳的Copanlisib、石药集团引进的Duvelisib均于2021年递交了上市申请，有望于2022年获批上市。
PI3K靶点简介
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，1988年Lewis C.Cantley和同事首次发现了该酶的存在。PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR信号转导通路被认为在细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等细胞生命活动过程中发挥着关键作用，同时对肿瘤耐药性的产生具有较大影响。PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3类。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亚型。根据结合亚基的不同，Ⅰ型可分为ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受体酪氨酸激活，可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亚基分别是p110α、p110β、p110δ，ⅠB型PI3K催化亚基主要为p110γ。
图：PI3K信号通路示意图
ⅠA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PI3CA是肿瘤中最常见的突变，PI3KCA突变后异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。
全球上市PI3K抑制剂一览
目前，全球共有五款PI3K抑制剂获批上市，分别是吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、诺华的Alpelisib和TG Therapeutics的Umbralisib。
（1）Idelalisib（Zydelig，伊德利塞）是由吉利德公司开发的一款高选择性PI3Kδ口服抑制剂。Idelalisib 通过抑制PI3Kδ，可阻断若干驱动B细胞繁殖、存活的信号通路，诱导癌细胞死亡。2014年7月，Idelalisib获FDA批准用于三种B细胞淋巴瘤的治疗，包括联用利妥昔单抗治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）、单药治疗滤泡性淋巴瘤（FL）和小细胞淋巴瘤（SLL）。临床试验表明，Idelalisib治疗FL和SLL的ORR达54%和58%，其中治疗SLL的mDoR达11.9个月。但Idelalisib伴有多项黑框警告，包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，临床使用中治疗中止率高达50%。鉴于Idelalisib严重的副反应，吉利德已宣布终止后续开发计划。
图：Idelalisib化学结构
数据来源：吉利德
（2）Copanlisib（Aliqopa）是拜耳公司研发的一款PI3K抑制剂，可抑制PI3Kα和PI3Kδ两种激酶亚型。2017年9月，FDA加速批准了Copanlisib三线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。临床研究显示，Copanlisib三线治疗FL患者的客观缓解率达59%（61/104），明显改善了FL患者的生活质量。2021年3月，拜耳向CDE递交Copanlisib 作为单药疗法用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)治疗的上市申请，并获优先审评资格。7月，拜耳再次宣布Copanlisib和利妥昔单抗联用二线治疗非霍奇金淋巴瘤的上市申请已获国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理。
图：Copanlisib化学结构
数据来源：拜耳
（3）Duvelisib（Copiktra，度恩西布胶囊）由Infinity研发，可同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。2014年，Infinity与艾伯维达成协议共同开发，但由于临床数据不如预期，艾伯维于2016年终止了合作计划。2016年，Infinity将Duvelisib 的开发和商业化权益授予Verastem Oncology。
2018年9月，Duvelisib获FDA批准上市，用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）。Duvelisib 滤泡性淋巴瘤适应症的获批主要是基于一项单臂多中心2期临床试验。83名对rituximab和化疗或放疗产生抗性的FL患者接受了duvelisib的治疗。结果显示ORR达到42%，其中41%的患者为部分缓解，1名患者为完全缓解。在获得缓解的患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。安全性方面，Duvelisib具有与Idelalisib类似的副作用和黑框警告。
Duvelisib在国内的权益归属石药集团，2021年4月19日，石药集团公告，其附属公司石药集团中奇制药技术有限公司的度恩西布胶囊上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并获附条件批准上市及优先审评资格。
图：Duvelisib化学结构
数据来源：Verastem Oncology
（4）Alpelisib（Piqray）是一款由诺华公司研发的PI3Kα抑制剂。2019年5月，FDA批准Alpelisib与氟维司群联用治疗男性或绝经后妇女HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。值得一提的是，与其他PI3K抑制剂不同，Alpelisib是首个获批实体瘤适应症的PI3K抑制剂。在国内，Alpelisib目前处于Ⅲ期临床研究阶段。
Alpelisib的上市基于Ⅲ期试验SOLAR-1，在至少一种内分泌治疗失败后的HR /HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂/氟维司群，Alpelisib/氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月），缓解率方面，Alpelisib/氟维司群组的ORR达35.7%，安慰剂/氟维司群组仅16.2%。
图：SOLAR-1 PFS数据对比
数据来源：诺华
Alpelisib上市后，凭借实体瘤适应症，市场表现十分优异，2020年实现3.2亿美元的销售额。值得一提的是，总的来看，PI3K抑制剂的销售数据并不乐观，2019年，Idelalisib仅实现了1.03亿美元的销售额，同比下滑22.56%，一方面，Idelalisib的安全性问题始终是药物放量的瓶颈，另一方面，三线治疗FL和SLL的患者人数相对较少，因此亟需拓宽适应症和争取前线用药，如进一步打开DLBCL市场。
（5）Umbralisib（UKONIQ）是一款由TG Therapeutics研发的PI3Kδ和CK1ε抑制剂，CK1ε是一种癌蛋白翻译调节因子，与癌细胞包括淋巴恶性肿瘤发病机制有关。2021年2月，Umbralisib获FDA批准上市，用于二线治疗MZL和三线治疗FL。
MZL和FL适应症的加速获批是基于一项II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的总缓解率（ORR）数据。研究结果表明，MZL患者的总缓解率（ORR）为49% ，完全缓解率（CR）为16%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。FL患者ORR为43%，CR为3.4%，DOR为11.1个月。安全性方面，接受umbralisib治疗的患者中有18%发生了严重不良反应，发生率＞2%的严重不良反应包括：腹泻-结肠炎(4%)、肺炎(3%)、脓毒症(2%)和尿路感染(2%)。
图：Umbralisib化学结构
数据来源：TG Therapeutics
国内PI3K抑制剂重点布局一览
国内目前尚无PI3K抑制剂获批上市，在全球研发如火如荼的背景下，国内一批先锋企业加入了PI3K抑制剂的研发中，临床进展居前的包括恒瑞医药/璎黎药业、阿诺医药、石药集团、百济神州等。
林普利司（linperlisib，YY-20394）是璎黎药业自主研发的一款新一代PI3Kδ高选择性抑制剂。2021年5月，璎黎药业宣布林普利司的上市申请获CDE受理，拟用于治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤患者。临床试验表明，针对FL适应症，林普利司实现了80%的ORR及95%以上的DCR，临床疗效十分显著。2021年2月，恒瑞医药已与璎黎药业达成合作，获得了该药在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。
图：linperlisib化学结构
数据来源：璎黎药业
Buparlisib（AN2025）是阿诺医药由诺华引入的一款泛PI3K抑制剂，针对所有的 I类PI3K亚型。在Buparlisib治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全球II期临床试验（BERIL-1）中，患者的中位生存期高达10.4个月。目前，Buparlisib针对HNSCC的全球多中心III期临床试验已经启动。值得一提的是，Buparlisib有望填补PD-1药物无应答及耐受头颈癌患者二线治疗的空白。
BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂，相比于其它同类药物，BGB-10188的安全性较高，且在体内表现出良好的抗肿瘤活性。2021年11月26日，百济神州的BGB-10188获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。
小结
PI3K-AKT-mTOR 通路在导致细胞增殖、存活和血管生成的众多血液瘤或实体瘤中发挥着关键作用，PI3K抑制剂对于PI3K突变的肿瘤具有良好的治疗作用。目前，全球已有五款PI3K抑制剂获批上市，4款的适应症为血液肿瘤，诺华的Alpelisib是唯一一款获批实体瘤的PI3K抑制剂。尽管PI3K抑制剂疗效显著，但安全性仍需进一步观察，由于PI3K的信号途径在正常细胞中也是不可或缺的，大剂量的给药往往造成严重的副作用，因此研发转向亚型特异性的PI3K抑制剂。聚焦国内，拜耳、石药集团和和璎黎药业/恒瑞医药均于2021年递交了旗下PI3K抑制剂的上市申请，阿诺医药的Buparlisib处于临床Ⅲ期，我国PI3K抑制剂的角逐一触即发。
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