文丨卜元
2月24日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，艾伯维（AbbVie）JAK抑制剂乌帕替尼缓释片正式获批，获批适应症为：适合系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。
此前，乌帕替尼已于美国FDA获批用于类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、特应性皮炎（AD）相关适应症。在欧盟EMA，获批用于类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、特应性皮炎（AD））相关适应症。
JAK抑制剂是目前全球最受关注的医学研究方向之一，多家药企开发火热，临床适应症覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎，特应性皮炎、移植物抗宿主病等。
然而尽管取得了多项成果，JAK抑制剂的未来之路却没有那么轻松。
此前，因FDA曾对JAK抑制剂做出风险警告，并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定，JAK抑制剂的安全性挑战一直也备受业界关注。
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JAK抑制剂
JAK激酶英文名Janus Kinase，缩写JAK，“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯，因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域调控第一个激酶的活性。JAK激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。
JAK-STAT通路是目前已被证明且为数不多的免疫调节通路，因此JAK抑制剂能够在自身免疫性疾病领域大显身手。
目前，JAK已发现四个家族成员：
JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。全球现已获批的JAK抑制剂主要有（以首次上市时间为轴）：
2011年，Incyte/诺华公司研究的的口服、ATP竞争性、可逆的JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib， Jakafi）获美国FDA批准用于治疗骨髓纤维化（MF）。2012年，辉瑞的JAK1/3抑制剂托法替布（tofacitinib， Xeljanz），获美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。2017年，Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗类风湿性关节炎。2018 年，安斯泰来（Astellas）的富马酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本获批，用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病成人患者。2019年，艾伯维JAK1选择性抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）获美国FDA批准用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。2019年，赛诺菲/新基的高度选择性JAK2抑制剂fedratinib（Inrebic）获美国FDA批准，用于治疗骨髓纤维化。2020年1月，日本烟草和Torii Pharmaceutical（鸟居制药）共同开发的迪高替尼（delgocitinib）获得日本PMDA批准，用于局部治疗特应性皮炎。这是全球首款JAK局部外用药物获批，用于成人轻中度特应性皮炎（AD）（日本拟定大于16岁）。2021年9月，辉瑞JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）获英国药品和健康产品管理（MHRA）局批准上市，用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。……
在这些已获批的JAK抑制剂中，分为——
第一代非选择性JAK抑制剂：芦可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）第二代选择性JAK抑制剂：艾伯维的乌帕替尼 (Rinvoq)、赛诺菲/新基的fedratinib (Inrebic)、辉瑞阿布昔替尼（Cibinqo）总体而言，第一代不具有选择性的JAK抑制剂其母核结构都含有ADP中腺嘌呤的类似结构，因此普遍都有选择性不高的问题，但第一代JAK抑制剂对患者的不良影响在很大程度上是可以预测的，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。
第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，因此能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响，被基于研发厚望。
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我国已获批的JAK抑制剂及在研情况
随着艾伯维乌帕替尼获批，我国已获批的JAK抑制剂达到4款，其余3款分别为：诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎。
此外，目前我国布局JAK抑制剂，并且临床进展较快的药企主要有：
恒瑞医药JAK1抑制剂——SHR0302，类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎方向。信达/Incyte公司JAK1抑制剂：itacitinib，移植物抗宿主病方向。微芯生物CS12192胶囊——JAK3激酶抑制剂（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），类风湿性关节炎方向。泽璟制药JAK1/2/3抑制剂——杰克替尼：强直性脊柱炎、重症斑秃和中高危骨髓纤维化、移植物抗宿主病、特发性肺纤维化等方向。……
可以看到，JAK抑制剂在我国、在全球都正在如火如荼地研发，但其潜在危险也在渐渐暴露，特别是近两年来，FDA对JAK抑制剂引起严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加发出警告，并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定也进一步引起业内对JAK抑制剂的潜在风险的重视。未来如何对AK抑制剂安全性和耐药性问题进行破局，将成为药企们努力解决的问题。
参考资料：医药观澜《迭代中的JAK抑制剂！一个被辉瑞、礼来、诺华等各大公司青睐的靶点》
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